疫苗
20年来，瓦克生物技术为多家制药公司和研究机构定制生产疫苗。
2020年10月5日 Read time: MinutesMinute
训练免疫系统
从这次的新冠疫情可以看出，疫苗对于提高人体抵抗力、抵御病菌侵袭至关重要。瓦克生物技术的专家们在采用微生物系统生产疫苗方面拥有长达20年的丰富经验。
从人体皮肤、消化道到空气、海床，微生物无所不在，我们每时每刻都被数十亿的细菌和病毒团团围住。它们不仅寄生在我们身上，而且还会进入我们体内。这些微生物小到肉眼无法识别，并且大多无害，甚至有一些对于我们的生存至关重要。然而，有的细菌和病毒则会让我们生病，而且可能会引发重病或致命疾病。
疫苗可以帮助我们预防一系列传染病，如小儿麻痹症、斑疹伤寒、霍乱、甲肝和乙肝、人乳头瘤病毒和天花等。其中，一场全球范围的疫苗接种运动已于1980年将天花完全根除。不过，新的病原体和已知病原体的变种一而再、再而三地出现，不胜枚举。这给我们带来的一个重要启示是：与抗生素的发展一样，疫苗也是现代医学的基石。据世界卫生组织（WHO）估计，疫苗每年拯救了两三百万人的生命，同时也避免无数人感染疾病。
“我们为医药客户开发生产工艺、生产疫苗，但我们自己并不进行相应的概念开发和市场推广。”
瓦克生物技术全球生物工艺开发总监Phillipe Cronet博士
我们的药物蛋白以即用型包装交付给客户。
免疫系统形成记忆细胞
疫苗的工作原理是“欺骗”人体，让人体相信自己已经被病原体感染。具体方法是选择性地让人体接种全部或部分某种已被灭活或人工减毒的微生物。这不足以致病，但可以让免疫系统处于高度警惕状态，并形成抗体来对抗病毒或致病细菌，即发生免疫反应。这时，人体会形成记忆细胞，即使免疫反应平息后，人体也能靠记忆细胞记住这种病原体。此后，如果我们再次被感染，免疫系统就会做好对抗病原体的准备。
目前，研究人员正在夜以继日地研发SARS-CoV-2病毒（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）疫苗，该病毒可引发2019冠状病毒病。2019年12月，拥有上千万人口的湖北武汉出现了首例2019冠状病毒病病例。2020年1月，该病在中国发展为流行病，最终蔓延至世界各地。由于在此之前SARS-CoV-2病毒一直不为人知，因此通常被称为“新型”冠状病毒。根据世界卫生组织发布的数据，目前有100个新冠病毒疫苗研发项目正在进行中（截至2020年5月）。
并非所有疫苗都是一样的
为研发出有效的新冠病毒疫苗，世界各地的制药公司正在研发的疫苗种类不尽相同。“并非所有疫苗都是一样的。”Philippe Cronet博士解释说，他负责领导瓦克生物技术的生物技术生产工艺开发工作，包括疫苗生产。20年来，瓦克生物技术为多家制药公司和研究机构定制生产疫苗。其产品组合相当丰富，包括传统活疫苗、灭活疫苗、蛋白质多糖疫苗和多糖结合疫苗等。疫苗领域规模庞大，研发工作也在持续进行。
“选择之一是在疫苗中采用人工减毒或被灭活的病原体。”Cronet解释说。活疫苗中的微生物能够繁殖，但不会致病——此类活疫苗被称为减毒疫苗。用于预防腮腺炎、麻疹、风疹等儿童疾病的疫苗都是减毒疫苗，许多减毒疫苗接种后可产生终身免疫力。灭活疫苗也被称为死疫苗，此类疫苗含有死掉的病原体或部分灭活病毒，以引起免疫反应。死疫苗提供的免疫保护一般只能维持几年，这之后需要重新激发免疫反应。
病毒和细菌如何引发传染病
病毒
病毒小到用肉眼无法识别，只有在电子显微镜下才能看到。许多病毒看上去像带尾巴的蝌蚪，还有的呈棒状或类球状。病毒的内部机制相对简单。与细菌不同，病毒自身没有新陈代谢过程，仅由遗传物质构成。从严格意义上来说，病毒甚至不是生物，但它们却可以对人类造成危害——正是极其简单的结构令病毒如此危险。病毒既没有细胞质，也没有核糖体，不能自行复制遗传物质或合成蛋白质衣壳。因此，它们需要通过攻击外源细胞并将遗传物质注入宿主细胞进行复制。一旦进入宿主细胞，病毒就会修改宿主细胞的遗传信息，迫使宿主细胞从这一刻开始产生病毒颗粒，而这些病毒颗粒又会攻击新的细胞。这一过程一旦开始，就会破坏人体内的细胞。由病毒引起的疾病包括流感、疱疹、艾滋病、肝炎和2019冠状病毒病等。
细菌
细菌比病毒大很多倍，从0.1到700微米不等。此外，与病毒不同的是，细菌是自给自足的单细胞微生物，属于生物范畴。它们有自己的遗传物质和新陈代谢过程，并通过细胞分裂进行繁殖。大多数细菌并不会对人类构成威胁，有些细菌非常有用，比如促进人类肠道消化的细菌。只有约1%的细菌会引发疾病。这些细菌进入人体后，会产生有毒的代谢产物，从而导致感染。例如，我们所熟知的沙门氏菌便会引起食物中毒，结核病和百日咳也是由细菌引起的。此外，一旦我们的免疫系统功能低下，原本无害的细菌、人体内的细菌以及寄生在我们身上的细菌，都可能会引发感染。例如，肺炎球菌可导致脑膜炎。虽然肺炎球菌可以在不致病的情况下存在于许多人的鼻腔和咽喉中，但如果老年人、儿童或其他免疫力低下的人群接触到肺炎球菌，则有可能导致危险的炎症。
20世纪90年代出现的新方向
当今的疫苗大多是基于经过筛选的病原体分子制成的灭活疫苗。自20世纪90年代以来，基因工程的应用在疫苗生产中变得越来越普遍。这类疫苗含有病原体的单一特征性蛋白质，以激发人体产生免疫反应。为了使这些疫苗起效，通常需要添加加强剂（也称为辅助剂）。多糖疫苗也是如此，此类疫苗利用从细菌或病毒衣壳提取的多糖来激发免疫反应。为了加强免疫效果，科学家们在20世纪90年代还开发了多糖结合疫苗，将多糖与蛋白质相结合。“多糖结合疫苗能够引发更强烈的免疫反应，提供比单独抗原更持久的保护。”Cronet解释道。
应用前景广阔的新型疫苗
基于核酸（病毒的DNA或信使RNA（mRNA））的疫苗代表了一类相对较新的疫苗，它们提供了一种高度复杂的免疫策略。此类疫苗只包含病毒的DNA或mRNA蓝图，人体以此为基础产生抗原。我们的免疫系统会把这些抗原识别为外来抗原并将其击退——这是一次感染试验，在这一过程中我们自始至终无需接触病原体本身。
“作为传统疫苗的替代品，基于核酸的疫苗的应用前景十分广阔。”Cronet指出，“此类疫苗具有众多优势，其中最大的优势在于它们的结构极其简单，可以缩短研发和生产时间。毕竟，我们只需要生产遗传物质，而无需培养病原体本身，这就省掉了一个非常耗时的步骤。”但是，到目前为止，尚未有任何一款基于核酸的疫苗被批准用于人类——所有核酸疫苗都还处于研发阶段。不过，在另一类相对较新的疫苗中，一些产品已经获批——这类疫苗就是病毒载体疫苗。病毒载体疫苗是基于无害的病毒，此类病毒经过基因工程改造，含有高危病原体的特征性无害成分。埃博拉疫苗便是最近批准的一款病毒载体疫苗。
关于瓦克生物技术
瓦克生物技术有限公司和Wacker Biotech B.V.是采用微生物系统生产药用蛋白质、活微生物制品和疫苗并提供全套服务的定制生产商。公司业务涵盖菌株/工艺开发、分析测试以及按照GMP标准生产临床和商用生物制剂。瓦克生物技术拥有三个符合GMP标准并通过FDA和EMA认证的生产厂，分别位于阿姆斯特丹以及德国的耶拿和哈勒。瓦克生物技术有限公司和Wacker Biotech B.V.都是总部位于德国慕尼黑的瓦克集团的全资子公司。
实现疫苗大规模量产的第一步是在实验室开发疫苗的生产工艺。
快速应对新型病毒
目前，一些研究机构也在研究如何使用新型疫苗来对抗SARS-CoV-2病毒。据《自然》（Nature）杂志报道，目前全球范围内的新冠疫苗研发项目中，RNA或DNA疫苗项目有20个，病毒载体疫苗项目有25个（截至2020年4月）。这些项目将为此类新型疫苗的推广奠定基础。
“SARS、埃博拉以及当前的SARS-CoV-2病毒的快速传播再次凸显了开发新型疫苗技术的必要性，这样我们才能更加快速、有效地应对新型病毒。”Cronet说。瓦克生物技术还将开展核酸疫苗方面的研究。
瓦克生物技术：一家定制开发与生产企业
作为一家定制开发与生产企业（CDMO），瓦克生物技术的工作都在“幕后”进行。“我们为医药客户开发生产工艺、生产疫苗，但我们自己并不进行相应的概念开发和市场推广。”Cronet解释道。瓦克生物技术的专家们在活微生物、蛋白质和多糖开发与生产方面拥有20多年的丰富经验，这对于瓦克客户来说非常宝贵。这些活性物质会被用于临床（前）研究和商业产品中。
瓦克生物技术拥有三个疫苗生产基地，分别位于德国耶拿和哈勒（瓦克生物技术有限公司）以及阿姆斯特丹（Wacker Biotech B.V.）。瓦克生物技术有限公司和Wacker Biotech B.V.都是瓦克集团的全资子公司。
“疫苗背后的概念相当简单，”Cronet表示，“但疫苗的研发和生产则并不简单。”通常情况下，一款疫苗从研发到获得批准，平均需要10到12年的时间。而针对新冠疫苗，科学家们则希望将周期缩短至12至18个月。这一目标之所以有可能实现，主要是因为大多数候选疫苗都借鉴了过去针对其他病原体设计的高效开发与临床测试平台。研究人员通过替换基因序列对现有疫苗进行了改造，制备出针对SARS-CoV-2病毒的疫苗。
从临床前到临床开发，从疫苗生产到市场投放，瓦克生物技术全程为客户提供强大支持。瓦克生物技术为每一款（候选）疫苗开发单独的生产工艺，并根据特定疫苗所达到的开发阶段进行调整。“这一过程需要10至15个月的时间，具体视疫苗而定。”Cronet说。生产工艺的开发一旦完成，数百万剂疫苗可以在一到两周内生产出来。
瓦克生物技术采用生物技术工艺在不锈钢发酵罐中诱导细菌（在本例中是经过基因改造的大肠杆菌菌株）产生所需要的药用蛋白质。而且，这些药物活性成分的灌装同样受到严格的质量管理。
“我们所有的生产设施都符合最高的质量标准，并已获得欧洲和美国相关部门的批准。”
瓦克生物技术全球生物工艺开发总监Phillipe Cronet博士
多糖结合疫苗的生产过程
广泛的疫苗产品组合
瓦克生物技术生产的疫苗涵盖多种传染病，包括霍乱、甲型和丙型脑膜炎、以及乙型流感嗜血杆菌（Hib）等。“截至目前，我们已经为临床和商业应用提供超过650个批次的疫苗。”Cronet介绍说。位于德国耶拿和哈勒的疫苗生产基地主要利用大肠杆菌生产蛋白质制剂，阿姆斯特丹生产基地则还生产减毒活疫苗、多糖疫苗和多糖结合疫苗。这些疫苗的生产需要一系列其他微生物，如白喉杆菌、伤寒沙门氏菌或霍乱弧菌。
在这种情况下，生产要分多个工序进行，具体视疫苗而定。第一步是根据客户提供的候选疫苗在实验室制备预培养物。接着，在一次性生物反应器或不锈钢发酵罐中进行量产。细菌在这些容器中产生目标活性物质——如果是生产多糖结合疫苗，则细菌产生所需要的多糖（见图）。接下来，多糖需要经过多道纯化工序并冻干，然后进行化学活化，最后与载体蛋白质结合，得到多糖结合疫苗成品。
生物实验室可分为生物安全1级、2级、3级和4级实验室，瓦克生物技术的疫苗生产基地在1级（哈勒和耶拿）和2级（阿姆斯特丹）实验室实施上述流程。其中，疫苗生产在容量为270至1500升的不锈钢发酵罐和容量为250升的一次性生物反应器中进行，以便根据需求调整产量——少量疫苗用于临床试验，大量疫苗用于随后的市场供应。阿姆斯特丹生产基地还可以对生产出来的活性物质进行灌装，每批次最多可分装为20,000个小瓶。此外，还可以选择在生产流程的最后一步进行冷冻干燥（冻干）。“我们所有的生产设施都符合最高的质量标准，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，这意味着我们可以向全球市场供货。”Cronet说道。瓦克生物技术生产的疫苗被运往世界各地。
疫苗市场正在持续增长
目前，瓦克生物技术的三个生产基地的产能利用率都相当高，原因不仅在于新冠疫苗的开发，还在于疫苗市场正在持续增长。科学家们源源不断地发现新的病原体，包括许多目前还没有对应疫苗的病原体。此外，由于一些病原体具有适应环境的能力，因此不断需要新的疫苗来应对发生变异的微生物——这就是为什么每年都有新的流感疫苗被开发出来。当前，疫苗市场正以每年7%的平均速度快速增长，并且研究表明，未来几年内将保持这一速度。如今，抑制病原体依然是一项永无止境的工作——对于瓦克生物技术来说亦是如此。
