生物技术
瓦克在哈雷兴建mRNA技术中心
2022年10月18日 Read time: MinutesMinute
癌症克星mRNA
2019冠状病毒病大流行期间，基于信使核糖核酸（mRNA）的疫苗令人类免遭更大劫难。mRNA治疗剂除具备抵御病毒感染的功效外，在癌症治疗方面也有巨大潜力。瓦克目前正在德国、荷兰及美国加州原有三大生产基地的基础上，在德国哈雷建设mRNA技术中心。
瓦克生物技术在哈雷生产基地用不锈钢发酵罐生产药用蛋白：新建mRNA技术中心
计划于2024年投产，将为哈雷生产基地引进新技术
几年前，mRNA治疗剂还仅为专业人士所知，而如今，大多数人至少听说过这个名词。新冠病毒是此间原因。“人们对新型且可快速投入使用的疫苗的大量需求，显示了这一技术的潜力，这好比给生物制剂行业打了一剂强心针。”瓦克生物技术有限公司总经理Guido Seidel博士如此表示。他将这种情况与几十年前抗体的飞跃发展相比：“20世纪80年代，很多人对抗体技术的发展前景持怀疑态度。如今，使用高精准抗体已是常规疗法之一。”
mRNA技术中心落成后（设计效果图），哈雷生产基地的产能将增加两倍多
在他看来，mRNA技术目前正处于相似节点，并且已经跨过所谓的概念验证（POC）关。mRNA技术针对其它适应症是否有效尚需研究，但Seidel博士对此充满信心。他说：“20年、30年后，基于mRNA技术的药物将可治愈，甚至预防许多疾病。”
更多研究，更多需求，更多业务——瓦克决定抓住当前需求增长的时机，在瓦克生物技术有限公司旗下哈雷生产基地增建mRNA技术中心。瓦克生物技术为瓦克集团下属子公司，汇聚了瓦克在生物制剂领域的业务。2022年7月，建设工程破土动工。今后两年内，新厂房将在德国作曲家亨德尔故乡——哈雷这座萨安州城市拔地而起，为约200名员工提供工作岗位，建成的4条生产线将专门用于生产mRNA生物制剂。届时，瓦克生物技术旗下德国耶拿、哈雷、荷兰阿姆斯特丹和美国圣地亚哥4个生产基地的生产能力将增加数倍。Seidel博士强调：“医用生物技术如今已是患者治疗不可或缺的组成部分，新获许可的药物中，有近一半为生物制剂。”据专家分析，mRNA治疗剂所占比例将继续上升。
“医用生物技术如今已是患者治疗不可或缺的组成部分。”
Guido Seidel博士，瓦克生物技术有限公司总经理
在德国哈雷新建mRNA活性成分技术中心
瓦克举办破土仪式，正式启动在哈雷Weinberg园区的扩建工程，数月后可建成一个以mRNA为基础的活性成分技术中心。众多来自政界与商界的嘉宾参加了典礼（左起）：德国萨安州行政部代表Michael Zorn、哈雷市市长Egbert Geier、瓦克生物技术公司总经理Melanie Käsmarker、萨安州经济部长Sven Schulze、瓦克化学股份有限公司总经理兼首席执行官贺达、萨安州科学、能源、气候保护及环境部长Armin Willingmann、Exyte公司首席执行官Wolfgang Büchele、瓦克生物技术公司总经理Guido Seidel、Weinberg科技园总经理Ulf-Marten Schmieder、德国大流行疫苗及治疗剂中心（ZEPAI）副主任Joachim Bug。
mRNA疫苗有特殊的保存要求，解冻后必须在短时间内注射使用
精确复制模板
针对当下新冠疫情进行的疫苗研发工作，为推动上述发展奠定了基础，短短几个月的时间，就有多家生物科技公司推出了多种抗SARS-CoV-2病毒疫苗，其基本组分均为mRNA。mRNA是“信使核糖核酸”的简称。此前，大部分疫苗由病毒颗粒或至少由颗粒局部组成，而mRNA疫苗另辟蹊径：它含有病原体中某些特殊蛋白质（亦称抗原）的精确模板。如果是冠状病毒，其抗原便是病毒的刺突蛋白，它们像一个个小箭头突出于病毒表面，冠状病毒因此有了如此“抢眼”的外形。包裹在脂质外壳中的基因信使在注射位置被送入人体肌细胞，肌细胞随之制造冠状病毒蛋白质，人体免疫系统将其识别为外来抗原，产生与之匹配的抗体（特殊的防御性物质）。如果日后确实感染病毒，人体已做好准备，可有效对抗。
为更好地掌握mRNA的特点，我们需要了解一下细胞核的内部结构。细胞核存有含人类遗传信息的脱氧核糖核酸，即，DNA，而人体结构的所有模板信息都保存在DNA中，一个基因编码一个蛋白质，基因决定了生物的特征。约60年前，科学家发现细胞可通过生成基因副本，将其中信息转译为蛋白质，当身体需要某种特殊蛋白质时，所需基因即可被翻译成mRNA，再由mRNA将蛋白质的模板从细胞核传递至细胞的蛋白质工厂，由蛋白质工厂制造出所需蛋白质。这样，DNA可保存在细胞核中不受损伤。
时间短，批量大
mRNA疫苗是第一次以信使核糖核酸为基础大规模生产而成的治疗剂。截至2022年7月，全球注射的mRNA疫苗已超过120亿剂，它们的有效性、良好的耐受性和易于高效生产的优势得到了证实。能在如此之短的时间内产出如此大批量的疫苗，让许多人惊异。Seidel博士强调，这一惊人的研发速度要归功于mRNA疫苗领域此前的诸多基础研究成果。“研发速度现在之所以这么快，是因为与不少公司多年来大力研究的癌症治疗剂相比，刺突蛋白质mRNA序列的起草、设计与合成相对更快。”身为生物化学家的Seidel博士介绍说。他在生物制剂研究与生产领域工作已逾20年。
那么，这一经验引发出许多开发其它疫苗的想法，也就顺理成章了。例如，美国生物技术公司莫德纳（Moderna）正在研制一种对抗流感病毒的四价流感疫苗，甚至有计划配制一种“秋季疫苗”，用以综合对抗2019冠状病毒病、流行性感冒及呼吸道合胞病毒病等多种呼吸道疾病。
诸多迹象表明，mRNA治疗剂今后还可有效对抗更多其它适应症。BioNTech公司创建人Ugur Sahin先生表示，自己的公司可在今后3年至5年间推出多种对抗癌症及感染性疾病的新产品。据Seidel博士介绍：“人体中但凡出现蛋白质功能异常，或像抗新冠疫苗那样需要某种蛋白质来激活免疫系统，以及对抗癌症时，都可使用mRNA。”mRNA治疗剂的其它潜在应用领域还包括自身免疫疾病、心血管疾病、再生医学等。
上世纪60年代末，甲型H3N2流感病毒在香港引发大流行，根据不同估算，导致100万至400万人死亡
“人体中但凡出现蛋白质功能异常时，都可使用mRNA。”
Guido Seidel博士，瓦克生物技术有限公司总经理
研发人员尤其在癌症治疗方面满怀希望。研制癌症疫苗的难点，在于癌细胞经常会“伪装”自己，以逃避免疫系统的攻击。mRNA疫苗能够让人体自身免疫力重新识别外来肿瘤细胞，并有效清除。为此，mRNA疫苗需要包含个体肿瘤重要组分（例如，表面蛋白）的模板，这样，疫苗生成的蛋白质或肽便可激活免疫系统，以对抗癌细胞。“其中关键步骤，是利用肿瘤信息快速生产出有效的活性成分。”Seidel博士知道：“在这里，mRNA因设计和生产速度相对快速，因此尤具优势。”
一种新药的研制，通常需要多方参与：制药公司负责研发，像瓦克生物技术这样的合同生产商必须确保新药的大规模生产。作为一家合同定制研发生产企业（CDMO），瓦克受制药公司或生物技术公司的委托生产活性成分，用于市场销售或临床试验。Seidel博士说：“能够如此快速地实现大规模疫苗生产，像瓦克这样的企业功不可没。”瓦克生物技术为生物制剂生产提供全方位服务，在微生物系统领域拥有20年的丰富经验，核心技术包括药物活性物质、活性菌及疫苗生产，mRNA疫苗为新增实力。瓦克生物技术是瓦克化学股份有限公司下属子公司，经多年积累，已拥有国际化的客户基础，业务逐年上升。
从开发到灌装：瓦克阿姆斯特丹生物技术生产基地具备在交付客户前灌装活性成分的能力，最后一步工作，是由质量控制人员对药瓶进行检查
身为合同定制研发生产企业的瓦克生物技术（美国）有限公司，在圣地亚哥拥有一条专门用于生产和纯化质粒DNA产品的发酵生产线
及时发现潜力
瓦克生物技术很早便已发现了mRNA治疗剂的潜力。Seidel博士介绍说：“我们从2018年开始大力拓展在mRNA治疗剂领域的专业技术知识和生产能力。”公司旗下生产基地各有所长，例如，荷兰阿姆斯特丹生产基地具备将高敏感分子包裹在脂质纳米粒中的技术能力，美国圣地亚哥生产基地则可为mRNA治疗剂生产质粒DNA。
瓦克最后决定将mRNA技术实力集中在一个生产基地。Seidel博士说：“我们与CordenPharma公司合作，将在哈雷生产基地覆盖mRNA活性成分生产的全套工艺。”届时，瓦克生物技术将负责生产以质粒DNA为基础的mRNA，用脂质纳米粒（LNP）配制mRNA活性成分，CordenPharma则将负责LNP制剂用脂质的生产和mRNA疫苗的无菌灌装。
哈雷生产基地将为此添置4条新生产线，其中约一半产能作为抗疫应急计划预留给德国联邦政府。此处遵循的warm facility（热工厂）方案，用Seidel博士的话来说，就是“保障设备运转和维护，随时待命。德国政府一旦下令生产mRNA疫苗，我们就能在短时间内开始生产”。这样做，是尽可能为未来可能暴发的大流行做好准备，避免再次出现新冠疫情初期疫苗供应紧张的局面。对于瓦克能够加盟联邦政府mRNA疫苗应急准备计划，Seidel博士深感自豪：“我们非常庆幸，多年来坚持钻研这门技术，为我们如今成为中坚力量奠定了基础。”
一旦需要，瓦克生物技术和CordenPharma公司一起，每年可为德国提供8000万剂疫苗。瓦克哈雷生产基地的剩余产能将用来按客户委托生产mRNA治疗剂。首批产品可在2024年下半年用哈雷生产基地新设备产出，瓦克生物技术现已开始为哈雷生产基地联系潜在客户。Seidel博士的梦想？——有朝一日亲眼目睹这种新兴技术战胜癌症！他说：“想到人类有一天能够用我们生产的药剂更好地对抗各种癌症，更有效地拯救患者的生命，这种前景令人激动不已！”
